Antipsicotici per l'irritabilità nei giovani autistici
Farmaceutica statunitense. 2025;50(1):13-22.
RIASSUNTO: Sebbene le terapie comportamentali e dello sviluppo siano i trattamenti primari per i disturbi dello spettro autistico (ASD), i farmaci psicotropi, in particolare i farmaci antipsicotici, vengono talvolta impiegati per gestire condizioni concomitanti come l’irritabilità. Il risperidone e l'aripiprazolo, approvati dalla FDA per il trattamento dell'irritabilità nei giovani con ASD, hanno dimostrato efficacia, come supportato da numerose revisioni e studi. L'uso off-label degli antipsicotici di prima generazione come aloperidolo e loxapina è meno comune a causa dei profili di effetti collaterali meno favorevoli di questi agenti; tuttavia, possono essere prese in considerazione quando le opzioni più recenti non sono adatte al paziente. Un'efficace gestione interprofessionale degli psicotropi nei bambini con ASD implica un'attenta selezione e monitoraggio dei farmaci, l'educazione della famiglia/caregiver e le strategie di aderenza. Il coinvolgimento dei farmacisti in tutte queste aree è essenziale.
Le terapie comportamentali e evolutive sono i trattamenti principali per affrontare i disturbi fondamentali nella comunicazione sociale, nell’interazione e nei comportamenti ripetitivi nei giovani con disturbo dello spettro autistico (ASD). 1 Tuttavia, quando l’intervento comportamentale è insufficiente per gestire un’irritabilità significativa – soprattutto quando l’autolesionismo rappresenta un rischio – la farmacoterapia con antipsicotici è un’opzione praticabile. Attualmente non esiste una cura per l’ASD e i farmaci vengono utilizzati principalmente per affrontare i sintomi correlati, poiché la capacità di questi agenti di migliorare i sintomi principali rimane non dimostrata. 2
A circa la metà dei bambini con ASD vengono prescritti farmaci per gestire i sintomi emotivi e comportamentali concomitanti. Di conseguenza, l’uso di psicofarmaci è significativamente più comune nei bambini con ASD (48,5%) rispetto a quelli senza (7,7%). 1 Gli antipsicotici sono la seconda classe di farmaci psicotropi più comunemente prescritta per i comportamenti correlati all’ASD (gli stimolanti utilizzati per il disturbo da deficit di attenzione/iperattività sono i più comuni). Questo articolo esaminerà l'uso degli antipsicotici di prima generazione (tipici) e di seconda generazione (atipici) prescritti on e off-label per il trattamento dell'irritabilità nei bambini e negli adolescenti autistici.
Irritabilità
Il termine disregolazione emotiva descrive quando un individuo ha difficoltà a gestire l'intensità e la durata delle emozioni negative, come paura, tristezza e rabbia. Nei bambini e negli adolescenti autistici, questi conflitti interni spesso si manifestano esternamente come comportamenti quali irritabilità, aggressività, evitamento, capricci e autolesionismo, che possono avere un impatto significativo sulle famiglie e su chi si prende cura del bambino. 2 L’irritabilità, che comunemente si osserva come esplosioni di rabbia, frustrazione e angoscia (con o senza aggressività), è spesso gestita sia farmacologicamente che non farmacologicamente nei giovani autistici. 3 Il trattamento inizia in genere con l’identificazione dei potenziali fattori scatenanti e l’implementazione di interventi comportamentali e ambientali per ridurre la frequenza e l’intensità degli episodi. 4 Ulteriori strategie non farmacologiche per gestire l'irritabilità che i genitori o gli operatori sanitari possono impiegare includono l'accoglienza del bambino; modificare l'ambiente; fornire struttura, routine e attività; supervisione e monitoraggio; gestire le non conformità nelle attività quotidiane; affrontare i comportamenti problematici; gestire il disagio; mantenimento della sicurezza; e analizzare e pianificare. 4.5
Se queste strategie non farmacologiche sono insufficienti e sono state trattate altre condizioni correlate, l’inizio della terapia farmacologica può essere il passo successivo appropriato. La FDA ha approvato due antipsicotici atipici – risperidone (2006) e aripiprazolo (2009) – per il trattamento dell’irritabilità, compresi scoppi d’ira e comportamenti aggressivi, nei bambini con ASD. 6.7 Il risperidone orale è approvato per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 5 e 16 anni con disturbo autistico e affronta sintomi come rapidi cambiamenti di umore, aggressività, scoppi d'ira e autolesionismo intenzionale. 8 Allo stesso modo, l'aripiprazolo orale è approvato per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con disturbo autistico. 9 L’efficacia di questi farmaci è supportata dalle revisioni Cochrane e da una revisione comparativa dell’efficacia del 2017 da parte dell’Agenzia per la ricerca e la qualità sanitaria. 3
Trattamento con antipsicotici atipici
Risperidone: Il risperidone, un potente antagonista della dopamina di tipo 2 (D 2 ) e serotonina (5-HT 2A ), è uno dei farmaci più ampiamente studiati per il trattamento dell'ASD. 4,6,10 Numerosi studi, inclusi studi randomizzati e controllati, hanno costantemente dimostrato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del risperidone nel trattamento dell’irritabilità, dell’aggressività, dell’iperattività e possibilmente dei comportamenti ripetitivi nei pazienti autistici. 6.10 Nei pazienti pediatrici, le dosi giornaliere tipiche in base al peso variano da 0,5 mg a 3 mg, con studi clinici che hanno dimostrato dosi efficaci comprese tra 5 mg e 7,5 mg/giorno. TABELLA 1 ). 3.8 Sebbene il risperidone migliori efficacemente i sintomi, è collegato a un aumento di peso medio di oltre 11 chili e a un aumento del rischio di sindrome metabolica, in gran parte dovuto all’aumento dell’appetito. 6 Altri effetti collaterali comuni includono l’iperprolattinemia, che porta a condizioni come galattorrea e ginecomastia, con la sedazione che si verifica meno frequentemente. 10 Tuttavia, il profilo degli effetti collaterali del risperidone è generalmente considerato accettabile per i pazienti autistici, con effetti collaterali neurologici relativamente rari, sebbene possano ancora verificarsi effetti collaterali extrapiramidali acuti (EPS). 6.10 Sebbene queste reazioni avverse possano verificarsi più frequentemente con risperidone che con altri antipsicotici di seconda generazione, la loro incidenza è significativamente inferiore rispetto agli antipsicotici di prima generazione. 10 Infine, vi sono prove deboli che le terapie aggiuntive piacciano N -acetilcisteina, memantina, pioglitazone e alfa-agonisti possono potenziare gli effetti positivi del risperidone nel ridurre i sintomi comportamentali nell'ASD, soprattutto nei bambini con disregolazione dell'arousal. 4.10
Aripiprazolo: L'aripiprazolo agisce come agonista, agonista parziale o antagonista del D 2 recettori, a seconda del percorso neurale e dell’attività della dopamina. 4.10 Questo meccanismo unico gli consente di funzionare come un antagonista nelle regioni iperdopaminergiche e come un agonista nelle regioni ipodopaminergiche. 6.10 Agisce anche come agonista parziale del 5-HT 1A e 5-HT 2C recettori e un antagonista del 5-HT 2B recettori. 4,6,9 Numerosi studi in aperto e sperimentazioni cliniche hanno dimostrato la sicurezza, la tollerabilità favorevole e l’efficacia dell’aripiprazolo nel trattamento dell’iperattività e dell’irritabilità nei bambini e adolescenti autistici di età compresa tra 6 e 17 anni. 6.10 Questi risultati, supportati da prove sia a breve che a lungo termine, sono stati rafforzati da studi di follow-up e analisi secondarie che confermano i benefici duraturi del trattamento con aripiprazolo. 10 La dose media di aripiprazolo per i giovani autistici varia da 5 mg a 15 mg al giorno. 9 Gli effetti indesiderati comuni nei bambini e negli adolescenti comprendono affaticamento, sonnolenza, problemi gastrointestinali e aumento di peso, che tende ad essere meno pronunciato e si sviluppa più lentamente rispetto al risperidone e ad altri antipsicotici. Gli effetti collaterali lievi comunemente riportati sono aumento dell'appetito, sedazione e agitazione e l'EPS è relativamente raro. 10
Risperidone contro aripiprazolo: Aripiprazolo e risperidone sono ugualmente efficaci nel trattamento dell'irritabilità, ma l'aripiprazolo agisce più velocemente, mentre il risperidone è leggermente più efficace e tende a causare più effetti collaterali. 6.10 Sebbene il profilo degli effetti collaterali a lungo termine dell’aripiprazolo sia simile a quello del risperidone, non aumenta significativamente i livelli di prolattina plasmatica. L’iperprolattinemia può portare a ginecomastia e demineralizzazione ossea. 4 Il passaggio all'aripiprazolo dopo la sospensione del risperidone a causa degli effetti collaterali si è rivelato efficace e ben tollerato, offrendo sollievo da problemi quali disturbi del sonno notturno, iperprolattinemia e appetito eccessivo. 10 L’uso di risperidone e aripiprazolo dovrebbe essere accompagnato da obiettivi chiaramente formulati e valutazioni regolari dei benefici e degli effetti collaterali, con trattamenti comportamentali valutati prima di prendere in considerazione i farmaci psicotropi. 1.4 Una pratica efficace prevede il monitoraggio multi-informatore della risposta ai farmaci, poiché i bambini con ASD sono generalmente più sensibili dal punto di vista farmacologico con una risposta meno prevedibile. 1
Prescrizione off-label di antipsicotici di prima generazione
Oltre a risperidone e aripiprazolo, i dati sull’efficacia di altri antipsicotici nel trattamento dell’irritabilità nei bambini e negli adolescenti con ASD sono limitati. Per la maggior parte dei farmaci, le prove riguardanti la loro efficacia nei pazienti autistici, in particolare nella popolazione pediatrica, sono scarse. Nonostante la ricerca in corso, nessun farmaco si è dimostrato definitivamente efficace per i sintomi principali dell’ASD e per i problemi psicotropi, probabilmente perché la comprensione della neurobiologia che circonda la condizione è limitata. 3.7 I farmaci psicotropi, compresi gli antipsicotici di prima generazione, impiegati per trattare molti sintomi fondamentali dell’ASD sono spesso usati off-label quando ritenuto appropriato. Questi agenti alleviano la psicosi o la mania bloccando il D 2 recettori, con aloperidolo e loxapina che utilizzano questo meccanismo per ridurre l'irritabilità e l'aggressività nei pazienti autistici. 7,11,12 Tuttavia, gli antipsicotici di prima generazione possono richiedere tempo per mostrare effetti nei pazienti con ASD e rapidi aumenti della dose possono portare a gravi reazioni avverse. 7 Iniziare con una dose bassa e aumentarla gradualmente può aiutare a ridurre al minimo l’incidenza e la gravità degli effetti collaterali nella maggior parte dei bambini. 10
Aloperidolo: L’aloperidolo è un antipsicotico di prima generazione ad alta potenza studiato dagli anni ’60 nei giovani con ASD. Sebbene non sia specificamente approvato dalla FDA per l'autismo, è approvato per il trattamento dei disturbi comportamentali non psicotici nei bambini con ipereccitabilità esplosiva. 11 Numerosi studi clinici hanno dimostrato che l’aloperidolo è efficace nel ridurre l’iperattività, i comportamenti ripetitivi, il ritiro sociale, l’aggressività e gli scoppi d’ira nei bambini e negli adolescenti con autismo. 6.10 È approvato per i pazienti di età compresa tra 3 e 12 anni alla dose giornaliera compresa tra 0,05 mg/kg e 0,075 mg/kg, in dosi frazionate. 11
Lo svantaggio principale dell’aloperidolo è il suo profilo di effetti collaterali, che va da effetti lievi come secchezza delle fauci e sedazione a condizioni gravi come parkinsonismo, distonia acuta e sindrome neurolettica maligna. 6 I primi studi con aloperidolo nei bambini piccoli hanno rivelato il rischio di movimenti tardivi, che ha portato alla sospensione di ulteriori studi. 7 L’aloperidolo e altri psicotropi venivano comunemente prescritti per l’ASD fino agli anni ’90 perché la loro efficacia clinica e gli effetti collaterali relativamente gestibili superavano la mancanza di alternative più sicure disponibili all’epoca. 6.10 Studi più recenti dimostrano che l’aloperidolo, con il suo profilo di effetti collaterali peggiore e l’aumento dei tassi di interruzione, è meno efficace degli antipsicotici di seconda generazione. Nei confronti diretti, il risperidone si è dimostrato superiore all’aloperidolo nella gestione dei sintomi comportamentali, dell’impulsività, delle abilità linguistiche e delle interazioni sociali nei bambini con ASD. 5.9
Loxapina: Questo antipsicotico di prima generazione di media potenza sviluppato negli anni ’80 è stato progettato per imitare gli effetti della clozapina eliminando al tempo stesso il rischio di agranulocitosi associato alla struttura molecolare della clozapina. 7.10 A bassi dosaggi da 5 a 10 mg/die, la loxapina è apparsa simile a un antipsicotico atipico negli studi sul cervello, ma non produce l’aumento di peso e gli effetti collaterali metabolici comunemente associati agli antipsicotici atipici. 7 Alcuni studi in aperto e case report, compresi quelli che coinvolgono loxapina, hanno dimostrato che gli antipsicotici di prima generazione sono efficaci nel ridurre l’aggressività, gli scoppi d’ira, l’iperattività, i comportamenti ripetitivi, l’autolesionismo e il ritiro sociale. 7.10 Nello specifico, tre studi in aperto che hanno valutato un totale di 22 pazienti pediatrici con ASD hanno riportato una diminuzione dell’irritabilità e dei comportamenti problema in seguito al trattamento con loxapina a basso dosaggio. 10
Questi studi preliminari suggeriscono che loxapina può essere un'alternativa promettente al risperidone e all'aripiprazolo per gli adolescenti con ASD, soprattutto quando gli ultimi due agenti sono controindicati, ma la sua efficacia e sicurezza nei bambini e negli adolescenti devono essere convalidate attraverso studi randomizzati e controllati più ampi e rigorosi. . I bambini autistici sono particolarmente suscettibili agli EPS sia acuti che cronici, come acatisia, distonia acuta, parkinsonismo e discinesia tardiva, che possono verificarsi anche con basse dosi o con l'uso prolungato di antipsicotici di prima generazione. 7.10 Tuttavia, gli antipsicotici di prima generazione come la loxapina potrebbero potenzialmente apportare benefici ad alcuni bambini e adolescenti con comportamenti aggressivi o irritabili.
Il ruolo del farmacista in un team multidisciplinare
I giovani con ASD spesso necessitano di un team di trattamento che abbraccia più sistemi (medico, scolastico, familiare, comunitario e legale) in cui psichiatri e pediatri prescrivono farmaci psicotropi con il supporto di team interprofessionali collaborativi per ottimizzare i loro benefici. 1 Le componenti primarie della gestione psicotropa interprofessionale includono la selezione dei farmaci, l’educazione delle famiglie e degli operatori sanitari, l’attenzione all’aderenza e il monitoraggio della risposta farmacologica. TABELLA 2 ).
Date le limitate opzioni di trattamento per l’irritabilità nei giovani autistici, i farmacisti clinici possono supportare i prescrittori ottimizzando la selezione dei farmaci e fornendo formazione continua sulle interazioni farmacologiche, affrontando le complesse esigenze mediche di questi pazienti. 1 Per i bambini con ASD, è fondamentale analizzare attentamente i rischi rispetto ai benefici, discutere i pro e i contro, valutare le comorbidità e monitorare gli effetti collaterali, poiché questi pazienti spesso ricevono più farmaci psicotropi rispetto ai coetanei non ASD. 1.4 I pazienti autistici, in particolare quelli con deficit di elaborazione sensoriale o rigidità, possono essere più sensibili agli effetti collaterali dei farmaci psicotropi e mostrare reazioni diverse. 13 Di conseguenza, è preferibile un inizio graduale del trattamento per ridurre al minimo le reazioni avverse, che sono più probabili con strategie di dosaggio aggressive. 4.13
I farmacisti svolgono un ruolo chiave nel garantire l'aderenza ai farmaci offrendo approfondimenti sulle tendenze di ricarica, facilitando le approvazioni assicurative e garantendo un'amministrazione e una pianificazione adeguate. Possono anche raccomandare e facilitare la somministrazione di farmaci nelle scuole per i pazienti che affrontano difficoltà di aderenza. 1 Per i bambini più piccoli o per coloro che hanno difficoltà a deglutire compresse o capsule, i farmacisti possono raccomandare forme di dosaggio orale alternative. Risperidone, aripiprazolo e aloperidolo sono tutti disponibili come soluzione orale, mentre risperidone e aripiprazolo sono disponibili anche come compressa disintegrabile per via orale. Le soluzioni orali, i concentrati e le soluzioni di Loxapina sono stati interrotti, ma le soluzioni orali possono essere ottenute dalle farmacie produttrici. La formulazione inalatoria di loxapina (Adasuve) ha ricevuto l’approvazione della FDA nel 2012; tuttavia, è indicato esclusivamente per il trattamento acuto dell'agitazione negli adulti. 13
In futuro, le compresse digitali potrebbero migliorare l’aderenza ai pazienti autistici che sono in grado di deglutire compresse intere. È stata sviluppata una forma di aripiprazolo come combinazione farmaco-dispositivo costituita da un tablet dotato di un dispositivo sensore di tracciamento incorporato (Abilify MyCite); tuttavia, come nel caso di Adasuve, la sicurezza e l'efficacia di questo sistema non sono state stabilite nei pazienti di età inferiore a 21 anni. 14 Nel complesso, forme di dosaggio orale alternative, inalatori e forme di dosaggio innovative come le compresse digitali rappresentano una progressione verso una maggiore aderenza, facilità d'uso e somministrazione nei giovani autistici.
Conclusione
Non solo l’irritabilità nei giovani con ASD è gravosa, ma un comportamento eccessivamente aggressivo può portare ad autolesionismo o lesioni agli altri. Sebbene gli antipsicotici non trattino le cause alla base dell’irritazione nei bambini e negli adolescenti con ASD, possono affrontare l’irritabilità in modo sintomatico. Gli antipsicotici di seconda generazione risperidone e aripiprazolo hanno le maggiori prove nel trattamento dell’irritabilità e dell’aggressività ed entrambi sono approvati dalla FDA per questo scopo. Aripiprazolo e risperidone sono ugualmente efficaci per l'irritabilità, ma l'aripiprazolo agisce più velocemente e ha meno effetti collaterali, incluso un minor rischio di iperprolattinemia, rendendolo un'alternativa ben tollerata per i pazienti che manifestano effetti collaterali da risperidone. Gli antipsicotici di prima generazione, vale a dire aloperidolo e loxapina, dovrebbero essere utilizzati quando gli antipsicotici di seconda generazione sono meno desiderabili. I bambini con ASD spesso sperimentano la politerapia, aumentando il rischio di effetti collaterali e interazioni farmacologiche. Pertanto, i farmacisti clinici e di comunità sono fondamentali nel migliorare l’assistenza fornendo consulenza sulle scelte terapeutiche, sui dosaggi, sulle interazioni farmacologiche e sull’aderenza e fornendo un monitoraggio continuo.
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